Forschungsgruppe Prof. Dr. Florian Greten
Therapeuthische Interventionen in das Tumormikromilieu
Die Vorstellung, dass chronische Entzündungskrankheiten mit einem erhöhten Risiko der Tumorentstehung verbunden sind, und die Erkenntnisse von Rudolf Virchow im späten 19. Jahrhundert, als er die hohe Häufigkeit von Leukozyten in Tumorgebieten beschrieb, bildeten die Grundlage für genetische Studien, die speziell die vor mehr als zweitausend Jahren vorgeschlagenen Zusammenhänge zwischen Entzündung und Krebs untersuchen. Erst in den letzten zehn Jahren, aber mit stetig zunehmender Geschwindigkeit in den letzten Jahren, wurden eindeutige Beweise für die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen gesammelt, die die Existenz eines solchen Zusammenhangs beweisen könnten. So ist der Zusammenhang zwischen Entzündung und Krebs inzwischen unbestritten, und es hat sich gezeigt, dass eine entzündliche Mikroumgebung ein wesentlicher Bestandteil praktisch aller Tumoren ist, auch derjenigen, für die ein direkter kausaler Zusammenhang mit chronischer Entzündung noch nicht nachgewiesen wurde.
Die Mikroumgebung des Tumors besteht aus Tumorzellen, Fibroblasten, Endothelzellen sowie Zellen des angeborenen (Makrophagen, neutrophile Granulozyten, Mastzellen, myeloische Suppressorzellen, dendritische Zellen und NK-Zellen) und adaptiven Immunsystems (T- und B-Zellen). Diese Zellen kommunizieren und wirken auf autokrine und parakrine Weise aufeinander ein, wodurch das Zytokinmilieu in einem fein abgestimmten Gleichgewicht gehalten wird. Die Expression verschiedener Immunmediatoren sowie die Häufigkeit bestimmter Zelltypen in der Mikroumgebung des Tumors entscheiden darüber, ob die tumorvermittelte Immunsuppression das Tumorwachstum fördert oder ob die Anti-Tumor-Immunität, die zur Eliminierung von Tumorzellen führt, überwiegt.
Unsere Forschung zielt darauf ab, die zellulären und molekularen Veränderungen in der Mikroumgebung des Tumors zu entschlüsseln, die das Wachstum von gastrointestinalen Tumoren fördern. Mit Hilfe der konditionalen Knockout-Technologie untersuchen wir funktionell die wichtigsten Signaltransduktionswege in verschiedenen Zelltypen des Tumormikromilieus.
Wir verwenden gut charakterisierte autochthone Tumormodelle, um (i) die molekulare Pathogenese zu erforschen, (ii) bildgebende Verfahren zu etablieren und weiterzuentwickeln, um die diagnostischen Möglichkeiten zu verbessern, und (iii) präklinische Therapiestudien mit neuartigen Wirkstoffen sowie neuartigen Kombinationen von bereits klinisch zugelassenen Wirkstoffen zu untersuchen. Schließlich wollen wir in enger Zusammenarbeit mit unseren klinischen Kooperationen am Universitätsklinikum unsere Grundlagenforschung in klinische Anwendungen umsetzen.
Team
Alumni
Alexander Rode
Ausgewählte Publikationen
Colorectal Cancer Organoid-Stroma Biobank Allows Subtype-Specific Assessment of Individualized Therapy Responses.
Farin HF, Mosa MH, Ndreshkjana B, Grebbin BM, Ritter B, Menche C, Kennel KB, Ziegler PK, Szabó L, Bollrath J, Rieder D, Michels BE, Kress A, Bozlar M, Darvishi T, Stier S, Kur IM, Bankov K, Kesselring R, Fichtner-Feigl S, BrüneB, Goetze TO, Al-Batran SE, Brandts CH, Bechstein WO, Wild PJ, Weigert A, Müller S, Knapp S, Trajanoski Z, GretenFR.
Cancer Discov. 2023 Oct 5;13(10):2192-2211. doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0050. PMID: 37489084
Colon tumour cell death causes mTOR dependence by paracrine P2X4 stimulation.
Schmitt M, Ceteci F, Gupta J, PesicM, Böttger TW, Nicolas AM, Kennel KB, Engel E, Schewe M, Callak Kirisözü A, Petrocelli V, Dabiri Y, Varga J, Ramakrishnan M, Karimova M, Ablasser A, Sato T, Arkan MC, de Sauvage FJ, Greten FR.
Nature. 2022 Dec;612(7939):347-353. doi: 10.1038/s41586-022-05426-1. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36385525
Expansion of T memory stem cells with superior anti-tumor immunity by Urolithin A-induced mitophagy.
Denk D, Petrocelli V, Conche C, Drachsler M, Ziegler PK, Braun A, Kress A, Nicolas AM, Mohs K, Becker C, Neurath MF, FarinHF, Buchholz CJ, Andreux PA, Rinsch C, Greten FR.
Immunity. 2022 Nov 8;55(11):2059-2073.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2022.09.014. Epub 2022 Oct 19. PMID: 36351375
Inflammatory fibroblasts mediate resistance to neoadjuvant therapy in rectal cancer.
Nicolas AM, Pesic M, Engel E, Ziegler PK, Diefenhardt M, Kennel KB, Buettner F, Conche C, Petrocelli V, Elwakeel E, Weigert A, Zinoveva A, Fleischmann M, Häupl B, Karakütük C, Bohnenberger H, Mosa MH, Kaderali L, Gaedcke J, Ghadimi M, Rödel F, ArkanMC, Oellerich T, Rödel C, Fokas E, Greten FR.
Cancer Cell. 2022 Feb 14;40(2):168-184.e13. doi: 10.1016/j.ccell.2022.01.004. Epub 2022 Feb 3. PMID: 35120600
Ausgewählte Publikationen
Gut microbial carcinogen metabolism: another avenue to cancer
Signal Transduct Target Ther. 2024 Oct 28;9(1):297. doi: 10.1038/s41392-024-02015-8.
NO ABSTRACT
PMID:39468009 | PMC:PMC11519342 | DOI:10.1038/s41392-024-02015-8
T-cell specific in vivo gene delivery with DART-AAVs targeted to CD8
Mol Ther. 2024 Oct 2;32(10):3470-3484. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.08.002. Epub 2024 Aug 8.
ABSTRACT
One of the biggest challenges for in vivo gene therapy are vectors…
ZEB1-mediated fibroblast polarization controls inflammation and sensitivity to immunotherapy in colorectal cancer
EMBO Rep. 2024 Aug;25(8):3406-3431. doi: 10.1038/s44319-024-00186-7. Epub 2024 Jun 27.
ABSTRACT
The EMT-transcription factor ZEB1 is heterogeneously expressed in tumor…
Future direction of total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2024 Jun;21(6):444-455. doi: 10.1038/s41575-024-00900-9. Epub 2024 Mar 14.
ABSTRACT
Despite therapeutic advancements, disease-free…
A guideline on the molecular ecosystem regulating ferroptosis
Nat Cell Biol. 2024 Sep;26(9):1447-1457. doi: 10.1038/s41556-024-01360-8. Epub 2024 Feb 29.
ABSTRACT
Ferroptosis, an intricately regulated form of cell death…
Single-cell deconvolution reveals high lineage- and location-dependent heterogeneity in mesenchymal multivisceral stage 4 colorectal cancer
J Clin Invest. 2023 Dec 28;134(5):e169576. doi: 10.1172/JCI169576.
ABSTRACT
Metastasized colorectal cancer (CRC) is associated with a poor prognosis and rapid disease…
Functional and spatial proteomics profiling reveals intra- and intercellular signaling crosstalk in colorectal cancer
iScience. 2023 Nov 4;26(12):108399. doi: 10.1016/j.isci.2023.108399. eCollection 2023 Dec 15.
ABSTRACT
Precision oncology approaches for patients with colorectal cancer…
Colorectal Cancer Organoid-Stroma Biobank Allows Subtype-Specific Assessment of Individualized Therapy Responses
Cancer Discov. 2023 Oct 5;13(10):2192-2211. doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0050.
ABSTRACT
In colorectal cancers, the tumor microenvironment plays a key role in prognosis…
Pathogenetic mechanisms and therapeutic approaches of acute-to-chronic liver failure
Am J Physiol Cell Physiol. 2023 Jul 1;325(1):C129-C140. doi: 10.1152/ajpcell.00101.2023. Epub 2023 Jun 5.
ABSTRACT
Liver cirrhosis is the end stage of all chronic liver…
Synthetic enforcement of STING signaling in cancer cells appropriates the immune microenvironment for checkpoint inhibitor therapy
Sci Adv. 2023 Mar 17;9(11):eadd8564. doi: 10.1126/sciadv.add8564. Epub 2023 Mar 15.
ABSTRACT
Immune checkpoint inhibitors (ICIs) enhance anticancer immunity by releasing…
Combining ferroptosis induction with MDSC blockade renders primary tumours and metastases in liver sensitive to immune checkpoint blockade
Gut. 2023 Sep;72(9):1774-1782. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327909. Epub 2023 Jan 27.
ABSTRACT
OBJECTIVE: Investigating the effect of ferroptosis in the tumour…
Loss of SUV420H2-Dependent Chromatin Compaction Drives Right-Sided Colon Cancer Progression
Gastroenterology. 2023 Feb;164(2):214-227. doi: 10.1053/j.gastro.2022.10.036. Epub 2022 Nov 17.
ABSTRACT
BACKGROUND & AIMS: Epigenetic processes regulating gene…
Cancer-Associated Fibroblasts in Inflammation and Antitumor Immunity
Clin Cancer Res. 2023 Mar 14;29(6):1009-1016. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1031.
ABSTRACT
Tumor-associated inflammation (TAI) is a feature of essentially all cancers…
Colon tumour cell death causes mTOR dependence by paracrine P2X4 stimulation
Nature. 2022 Dec;612(7939):347-353. doi: 10.1038/s41586-022-05426-1. Epub 2022 Nov 16.
ABSTRACT
Solid cancers exhibit a dynamic balance between cell death and…
Expansion of T memory stem cells with superior anti-tumor immunity by Urolithin A-induced mitophagy
Immunity. 2022 Nov 8;55(11):2059-2073.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2022.09.014. Epub 2022 Oct 19.
ABSTRACT
T memory stem cells (TSCM) display increased self-renewal and…
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Post-Doc in Tumor Biology (m/f/d)
A Post-Doctoral position (TV-H E13) is available immediately in the group of Florian Greten at the Georg-Speyer-Haus, focussing on…