Forschungsgruppe Dr. Mélanie Tichet

Mechanismen der Immunregulation im Tumormikromilieu und Therapieresistenz

Das Verständnis der onkogenen Signalübertragung, des Tumor-Ökosystems und der Krebsimmunbiologie hat zu Durchbrüchen in der Krebstherapie geführt. Zielgerichtete Therapien führen bei einigen Tumorarten zu bemerkenswert hohen klinischen Ansprechraten, auf die leider ein Wiederauftreten der Krankheit folgt. Im Gegensatz dazu können Immuntherapien, insbesondere Checkpoint-Inhibitoren, durch die Aktivierung der Anti-Tumor-Immunität ein lang anhaltendes Ansprechen bewirken, wenn auch nur bei einer Minderheit der Betroffenen. Diese Einschränkungen haben das Interesse am Verständnis sowohl der angeborenen als auch der erworbenen Resistenz gegen Therapien verstärkt.

Unsere Forschung konzentriert sich darauf, die Komplexität des Zusammenspiels zwischen Krebs- und Stromazellen im Tumormikromilieu (TME) zu entschlüsseln, da Tumore mehrere Barrieren errichten, um sich der Zerstörung durch das Immunsystem zu entziehen, was dazu führt, dass sie auf Behandlungen nicht ansprechen. Daher erforschen wir die Rolle und die Regulierung suppressiver Zellpopulationen, um Schwachstellen im Wechselspielspiel von Krebs- und Stromazellen zu identifizieren, die therapeutisch angegangen werden können. Um die durch das Mikromilieu vermittelten Mechanismen der Therapieresistenz und des Wiederauftretens maligner Erkrankungen besser zu verstehen, werden wir erworbene und natürliche Resistenzen untersuchen, die mit Veränderungen bei der Aktivierung suppressiver Populationen (d. h. tumorassoziierter Makrophagen) und ihrer Effektoren zur Unterdrückung der Tumorimmunität als Reaktion auf Therapien einhergehen.

Mit Hilfe unserer immunkompetenten GEMM-Krebsmodelle (Melanom, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Gliom) und unserer Zusammenarbeit mit unseren klinischen Partnern wollen wir

die Anfälligkeit und Resistenz gegenüber Immuntherapien (angeboren und erworben) zu untersuchen,
die immunsuppressiven Barrieren von Krebs und die Möglichkeiten, sie in Komponenten umzuwandeln, die eine Tumorimmunität auslösen, zu erforschen
und
die Aktivität und Dysfunktion von T-Zellen zu untersuchen.

Team

Alumni

Djenna Dalencourt

Doktorandin

Université de Montréal

Ausgewählte Publikationen

Tichet, M., Wullschleger, S., Chryplewicz, A., Fournier, N., Marcone, R., Kauzlaric, A., Homicsko, K., Deak, L.C., Umaña, P., Klein, C., et al. (2023).
Bispecific PD1-IL2v and anti-PD-L1 break tumor immunity resistance by enhancing stem-like tumor-reactive CD8+ T cells and reprogramming macrophages.
Immunity 56, 162-179.e6. 10.1016/j.immuni.2022.12.006.
• Highlighted by: Immunity, Jan 2023 : 10.1016/j.immuni.2022.12.012

Zeng, Q., Saghafinia, S., Chryplewicz, A., Fournier, N., Christe, L., Xie, Y.-Q., Guillot, J., Yucel, S., Li, P., Galván, J.A., (…), Tichet, M., Homicsko, K., Hanahan, D. (2022).
Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion.
Science 378, eabl7207.10.1126/science.abl7207.

Chryplewicz, A., Scotton, J., Tichet, M., Zomer, A., Shchors, K., Joyce, J.A., Homicsko, K., and Hanahan, D. (2022).
Cancer cell autophagy, reprogrammed macrophages, and remodeled vasculature in glioblastoma triggers tumor immunity.
Cancer Cell 40, 1111-1127.e9.10.1016/j.ccell.2022.08.014.

Codarri Deak, L., Nicolini, V., Hashimoto, M., Karagianni, M., Schwalie, P.C., Lauener, L., Varypataki, E.M., Richard, M., Bommer, E., Sam, J., (…),Tichet, M., Hanahan D., (...), et al. (2022).
PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells.
Nature 610, 161–172.10.1038/s41586-022-05192-0.

Weitere Publikationen

Mélanie Tichet
Stephan Wullschleger
Agnieszka Chryplewicz
Nadine Fournier
Rachel Marcone
Annamaria Kauzlaric
Krisztian Homicsko
Laura Codarri Deak
Pablo Umaña
Christian Klein
Douglas Hanahan

Bispecific PD1-IL2v and anti-PD-L1 break tumor immunity resistance by enhancing stem-like tumor-reactive CD8⁺ T cells and reprogramming macrophages

Immunity. 2023 Jan 10;56(1):162-179.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2022.12.006.

ABSTRACT

Immunotherapies have shown remarkable, albeit tumor-selective, therapeutic benefits…

Forschungsgruppe Dr. Mélanie Tichet

Mechanismen der Immunregulation im Tumormikromilieu und Therapieresistenz

Young Soo Hwang

Rian Mc Neil

Edison Pham

Dr. Mélanie Tichet

Djenna Dalencourt

Bispecific PD1-IL2v and anti-PD-L1 break tumor immunity resistance by enhancing stem-like tumor-reactive CD8+ T cells and reprogramming macrophages

Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion

PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells

Cancer cell autophagy, reprogrammed macrophages, and remodeled vasculature in glioblastoma triggers tumor immunity

Myeloid Cells Orchestrate Systemic Immunosuppression, Impairing the Efficacy of Immunotherapy against HPV+ Cancers

ALK7 Signaling Manifests a Homeostatic Tissue Barrier That Is Abrogated during Tumorigenesis and Metastasis

Nanoparticle Conjugation of Human Papillomavirus 16 E7-long Peptides Enhances Therapeutic Vaccine Efficacy against Solid Tumors in Mice

Targeting the Proteasome-Associated Deubiquitinating Enzyme USP14 Impairs Melanoma Cell Survival and Overcomes Resistance to MAPK-Targeting Therapies

SIGMAR1 Regulates Membrane Electrical Activity in Response to Extracellular Matrix Stimulation to Drive Cancer Cell Invasiveness

Tumour-derived SPARC drives vascular permeability and extravasation through endothelial VCAM1 signalling to promote metastasis

Risk for nevus transformation and melanoma proliferation and invasion during natalizumab treatment: four years of dermoscopic follow-up with immunohistological studies and proliferation and invasion assays

Metformin blocks melanoma invasion and metastasis development in AMPK/p53-dependent manner

The epithelial-mesenchymal transition (EMT) regulatory factor SLUG (SNAI2) is a downstream target of SPARC and AKT in promoting melanoma cell invasion

Imatinib triggers mesenchymal-like conversion of CML cells associated with increased aggressiveness

The p53/p21Cip1/ Waf1 pathway mediates the effects of SPARC on melanoma cell cycle progression

Bispecific PD1-IL2v and anti-PD-L1 break tumor immunity resistance by enhancing stem-like tumor-reactive CD8⁺ T cells and reprogramming macrophages

PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8⁺ T cells

Myeloid Cells Orchestrate Systemic Immunosuppression, Impairing the Efficacy of Immunotherapy against HPV⁺ Cancers