Forschungsgruppe PD Dr. Henner Farin

Experimentelle Modelle für die Mikroumgebung von Darmkrebs

Unsere Arbeitsgruppe erforscht die zellulären und molekularen Vorgänge bei der Entstehung von Darmkrebs. Insbesondere interessiert uns die Kommunikation verschiedener Zelltypen in der unmittelbaren Umgebung des Tumors, dem sogenannten „Tumor-Microenvironment”. Dabei nutzen wir „Organoide“, ein neuartiges dreidimensionales Gewebekultur-System.

Das Kolorektale Karzinom (CRC) ist eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen. Es ist durch zahlreiche genetische und epigenetische Veränderungen gekennzeichnet. Der individuelle Tumorphänotyp wird stark von der Mikroumgebung des Tumors beeinflusst, zu der Fibroblasten, Gefäße und Immunzellen gehören. Um diese komplexe Krankheit zu untersuchen und personalisierte therapeutische Strategien zu entwickeln, ist ein umfassender Ansatz erforderlich.

Experimentelle Modelle für die Mikroumgebung von Darmkrebs

Vom Patienten stammende Tumororganoide und Ko-Kulturmodelle

Patienten-abgeleitete Organoide (PDOs) haben sich als Forschungsmodell etabliert, das die 3D-Organisation des gastrointestinalen Epithels nachahmt. Darüber hinaus können Ko-Kulturen mit Stromazellen durchgeführt werden, um ein gewebeähnliches Umfeld zu simulieren. Mittels PDOs können „lebende Biobanken“ aufgebaut und kryokonserviert werden, welche die Tumor-Heterogenität zwischen Patienten repräsentieren. In Zusammenarbeit mit dem Universitären Tumorzentrum Frankfurt und mit Unterstützung des Frankfurt Cancer Institute (FCI) betreiben wir die FCI Organoid Biobank, um die Kultur und Analyse von PDOs zu unterstützen.

Genetische Regulatoren der CRC-Mikroumgebung

Die Homöostase des Gewebes hängt von der Interaktion der Stammzellen mit Signalen aus der Mikroumgebung ab. In Tumoren ist diese Interaktion gestört, was zu unkontrolliertem Wachstum führt. Zur Untersuchung der Kommunikation zwischen den unterschiedlichen Zelltypen im CRC verwenden wir Organoid Ko-Kulturen und Transplantationsmodelle. Kürzlich haben wir festgestellt, dass Mutationen, welche die Wnt-Signalübertragung aktivieren, auch die krebsassoziierten Fibroblasten (CAFs) beeinflussen. Die Hemmung des Wnt-Signals führt dabei zu einem CAF-Subtyp, der Tumorzellen invasiver macht (Mosa et al., Cancer Research 2020), was zeigt, wie die Plastizität von Stromazellen die malignen Eigenschaften von Tumoren regulieren kann.

Um die Einflüsse der Tumormikroumgebung auf einer umfassenden Ebene zu untersuchen, haben wir mit Hilfe der CRISPR/Cas9-Technologie genetische Screens in menschlichen Darmorganoiden durchgeführt. Dies ermöglicht die unvoreingenommene Identifizierung von Tumorsuppressorgenen, die das Wachstum in vitro und nach Xenotransplantation fördern (Michels et al., Cell Stem Cell 2020). In Kombination mit PDOs könnte diese Plattform auch dazu beitragen, individuelle therapeutische Ziele für das kolorektale Karzinom zu entschlüsseln.

Personalisierte Modelle für CRC-Therapie und pharmakogenomisches Screening

PDOs können als präklinisches Modell dienen, um therapeutische Strategien zu identifizieren. In Zusammenarbeit mit Prof. Wels (Georg-Speyer-Haus) haben wir mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) modifizierte NK-Zellen verwendet, um die Zytotoxizität gegen Darmkrebszellen zu induzieren. Dazu haben wir enzymatische und Lebendzell-Mikroskopie entwickelt, um die Wirksamkeit der CAR-Zellen zu untersuchen (Schnalzger et al., EMBO Journal 2019).

Als Teilnehmer des EU-Konsortiums „EUbOPEN“ (Enabling and unlocking biology in the OPEN, 2020-2024) haben wir eine PDO-Wirkstoffscreening-Plattform entwickelt. Das EUbOPEN-Konsortium wird von der „Innovative Medicines Initiative“ (IMI2) finanziert und zielt darauf ab, eine frei zugängliche chemogenomische Bibliothek von Wirkstoffen zu erstellen, die humane Genome möglichst umfassend abdeckt. Gemeinsam mit unseren Partnern aus dem akademischen Bereich und der pharmazeutischen Industrie entwickeln wir sog. „Human Tissue Assays“ für CRC. Wir führen pharmakologische Hochdurchsatz-Screens an PDO-Biobanken durch, um Resistenzmechanismen und therapeutische Strategien zu identifizieren.

Das EUbOPEN-Projekt wurde vom „Joint Undertaking Innovative Medicines Initiative 2“ unter der Finanzhilfevereinbarung Nr. 875510 gefördert. Dieses „Joint Undertaking“ wird durch das Forschungs- und Innovationsprogramm Horizont 2020 der Europäischen Union, EFPIA-Unternehmen und assoziierte Partner unterstützt: KTH, OICR, Diamond und McGill. Dieser Bericht gibt die Ansichten der Autoren wieder. Weder die IMI noch die Europäische Union, EFPIA oder ein assoziierter Partner haften für die Verwendung der hierin enthaltenen Informationen.

Team

Dr. Henner Farin

Group Leader

Alumni

Ausgewählte Publikationen

Schnalzger TE, de Groot MHP, Zhang C, Mosa MH, Michels BE, Röder J, Darvishi T, Wels WS, Farin HF. (2019)
3D model for CAR-mediated cytotoxicity using patient-derived colorectal cancer organoids.
The EMBO Journal. 38(12):e100928.

Michels BE, Mosa MH, Streibl BI, Zhan T, Menche C, Abou-El-Ardat K, Darvishi T, Członka E, Wagner S, Winter J, Medyouf H. Boutros M, Farin HF. (2020)
Pooled In Vitro and In Vivo CRISPR-Cas9 Screening Identifies Tumor Suppressors in Human Colon Organoids.
Cell Stem Cell. 26: 782-792.e7.

Farin HF*, Mosa MH, Ndreshkjana B, Grebbin BM, Ritter B, Menche C, Kennel KB, Ziegler PK, Szabo L, Bollrath J, Rieder D, Michels BE, Kress A, Bozlar M, Darvishi T, Stier S, Kur I-M, Bankov K, Kesselring R, Fichtner-Feigl S, Brune B, Goetze TO, Al-Batran S-E, Brandts CH, Bechstein WO, Wild PJ, Weigert A, Muller S, Knapp S, Trajanoski Z, Greten FR*. (2023)
Colorectal cancer organoid-stroma biobank allows subtype-specific assessment of individualized therapy responses.
Cancer Discovery. 13(10):2192–2211. * corresponding authors

Menche C*, Schuhwerk H*, Armstark I, Gupta P, Fuchs K, van Roey R, Mosa MH, Hartebrodt A, Hajjaj Y, Clavel Ezquerra A, Selvaraju MK, Geppert CI, Bärthel S, Saur D, Greten FR, Brabletz S, Blumenthal DB, Weigert A, Brabletz T**, Farin HF**, Stemmler MP**. (2024)
ZEB1-mediated fibroblast polarization controls inflammation and sensitivity to immunotherapy in colorectal cancer.
EMBO reports. 25(8):3406–3431. * first authors ** corresponding authors

Weitere Publikationen

Claudia Tredup
Suzanne Ackloo
Hartmut Beck
Peter J Brown
Alex N Bullock
Alessio Ciulli
Ivan Dikic
Kristina Edfeldt
Aled M Edwards
Jonathan M Elkins
Henner F Farin
Edward A Fon
Matthias Gstaiger
Judith Günther
Anna-Lena Gustavsson
Sandra Häberle
Laura Isigkeit
Kilian V M Huber
Andras Kotschy
Oliver Krämer
Andrew R Leach
Brian D Marsden
Hisanori Matsui
Daniel Merk
Florian Montel
Monique P C Mulder
Susanne Müller
Dafydd R Owen
Ewgenij Proschak
Sandra Röhm
Alexandra Stolz
Michael Sundström
Frank von Delft
Timothy M Willson
Cheryl H Arrowsmith
Stefan Knapp

Toward target 2035: EUbOPEN - a public-private partnership to enable & unlock biology in the open

RSC Med Chem. 2024 Nov 29. doi: 10.1039/d4md00735b. Online ahead of print.

ABSTRACT

Target 2035 is a global initiative that seeks to identify a pharmacological modulator…

Forschungsgruppe PD Dr. Henner Farin

Experimentelle Modelle für die Mikroumgebung von Darmkrebs

Vom Patienten stammende Tumororganoide und Ko-Kulturmodelle

Personalisierte Modelle für CRC-Therapie und pharmakogenomisches Screening

Dr. Szilvia Baron

Maria Correia da Silva Melo

Tahmineh Darvishi

Dr. Henner Farin

Kathrin Hampel

Dr. med. Christian Issing

Alena Kress

Dr. Constantin Menche

Dr. Benardina Ndreshkjana

Vanessa Schmidt

Sara Stier

Toward target 2035: EUbOPEN - a public-private partnership to enable & unlock biology in the open

Establishment of Patient-Derived Organoids from Colorectal Cancer Resection Samples

ZEB1-mediated fibroblast polarization controls inflammation and sensitivity to immunotherapy in colorectal cancer

Octyl itaconate enhances VSVΔ51 oncolytic virotherapy by multitarget inhibition of antiviral and inflammatory pathways

Downregulation of V-ATPase V0 Sector Induces Microvillus Atrophy Independently of Apical Trafficking in the Mammalian Intestine

Functional and spatial proteomics profiling reveals intra- and intercellular signaling crosstalk in colorectal cancer

Colorectal Cancer Organoid-Stroma Biobank Allows Subtype-Specific Assessment of Individualized Therapy Responses

Actin dynamics regulation by TTC7A/PI4KIIIα limits DNA damage and cell death under confinement

Deep Annotation of Donated Chemical Probes (DCP) in Organotypic Human Liver Cultures and Patient-Derived Organoids from Tumor and Normal Colorectum

Synthetic enforcement of STING signaling in cancer cells appropriates the immune microenvironment for checkpoint inhibitor therapy

Immune escape of colorectal tumours via local LRH-1/Cyp11b1-mediated synthesis of immunosuppressive glucocorticoids

Loss of SUV420H2-Dependent Chromatin Compaction Drives Right-Sided Colon Cancer Progression

Expansion of T memory stem cells with superior anti-tumor immunity by Urolithin A-induced mitophagy

Strategies for genetic manipulation of adult stem cell-derived organoids

A Wnt-Induced Phenotypic Switch in Cancer-Associated Fibroblasts Inhibits EMT in Colorectal Cancer

ZEB1-Faktor steigert Erfolgschancen der Immuntherapie

Henner Farin erhält Förderung durch DFG-Heisenberg-Programm

Personalisierte Tumorforschung an 3D-Kulturen

Downregulation of V-ATPase V₀ Sector Induces Microvillus Atrophy Independently of Apical Trafficking in the Mammalian Intestine