Zelluläre Heterogenität ist eine der größten Hürden für die Krebsbehandlung. Die Variabilität der Tumorzellstadien und der Zusammensetzung des Mikromilieus zwischen den einzelnen Patienten führt zu einem unterschiedlichen Ansprechen auf die Behandlung, während die Variabilität innerhalb eines einzelnen Tumors auf das Vorhandensein von Zellsubpopulationen hinweisen kann, die in der Lage sind, die Therapie zu überleben und das weitere Fortschreiten der Krankheit zu fördern. Die Einzelzell-RNA-seq (scRNA-seq) hat sich bei der Entschlüsselung dieser Heterogenität als äußerst wirksam erwiesen, da sie die erforderliche Auflösung bietet, um einzelne Zelltypen und Expressionszustände zu identifizieren.

Aus Kostengründen und aufgrund verschiedener technischer Erwägungen werden in einzelnen scRNA-seq-Studien jedoch nur relativ wenige Tumoren (in der Regel etwa 5 bis 20) analysiert, und in der Regel fehlen umfassende klinische Annotationen. Außerdem stellen scRNA-seq-Profile nur eine Momentaufnahme innerhalb einer langen Zeitspanne der Tumorentwicklung dar. Diese Herausforderungen schränken die Fähigkeit einzelner scRNA-seq-Datensätze, die für das Fortschreiten der Krebserkrankung wichtigsten zellulären Zustände zu identifizieren, erheblich ein. Die Integration vieler Datensätze aus verschiedenen Krankheitsstadien ist ein vielversprechender Weg, um dieses Problem zu lösen.

Das Ziel meines Labors ist es, die Veränderungen in der Epigenetik und des Mikromilieus aufzuklären, die das Fortschreiten der Krebserkrankung entlang der gesamten Zeitachse bestimmen, von den frühesten Stadien der malignen Transformation bis hin zur rezidivierenden und metastasierenden Erkrankung. Dies soll durch die Integration von Daten über viele Patienten, Krebsarten und Krankheitsstadien hinweg erreicht werden, um Veränderungen zu ermitteln, die (i) bei allen Patienten zuverlässig nachweisbar sind und somit wahrscheinlich die wahre Biologie und nicht technische Effekte widerspiegeln; (ii) über mehrere Krebsarten hinweg konserviert sind, was auf gemeinsame therapeutische Angriffspunkte hindeutet; und (iii) das Fortschreiten der Krankheit vorhersagen und auf neue Behandlungsmöglichkeiten hindeuten.

Wir haben einen integrativen, krebsübergreifenden Ansatz etabliert, um wiederkehrende Expressionsmuster in über 120 scRNA-seq-Datensätzen und über 2000 Tumorbiopsien zu charakterisieren, die Datenbank mit der Bezeichnung Curated Cancer Cell Atlas oder 3CA (Nature 2023, 3CA). Mein Labor wird diese Bemühungen auf Zeitpunkte entlang des gesamten Verlaufs der Krebsentwicklung ausweiten und den 3CA mit veröffentlichten Datensätzen für normales Gewebe, prämaligne Erkrankungen und fortgeschrittene Krebsstadien integrieren. Wir werden diese Analyse weiter vertiefen, indem wir räumliche Transkriptomik- und Bildgebungsdaten einbeziehen, um die Beziehungen zum Mikromilieu vollständig zu erfassen. Mit diesen multimodalen Vergleichen werden wir allgemeine Prinzipien der Krebsentwicklung aufdecken und neue therapeutische Fenster für eine wirksamere Krebsbehandlung aufzeigen.