Forschen für das Leben
Georg-Speyer-Haus. Foto: Andreas Reeg, Tel: +40-171-5449247, andreas.reeg@t-online.de, www.andreasreeg.de
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Gezielte Killerzellen für die Krebsimmuntherapie

Zytotoxische Lymphozyten, die genetisch so verändert wurden, dass sie so genannte chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren, sind vielversprechend für die adoptive Krebsimmuntherapie. CARs sind künstliche Transmembranproteine, die in der Regel ein extrazelluläres einkettiges Antikörperfragment (scFv) zur Erkennung von Antigenen auf der Tumorzelloberfläche enthalten, das mit intrazellulären Signaleinheiten wie CD3zeta (CAR der ersten Generation) oder zusammengesetzten Sequenzen fusioniert ist, die zusätzlich eine oder mehrere kostimulatorische Proteindomänen enthalten (CARs der zweiten und dritten Generation). Während bei Patient:innen mit hämatologischen Malignomen eine starke antitumorale Aktivität von CAR-modifizierten T-Zellen nachgewiesen wurde, sind die Erfahrungen mit CAR-veränderten natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und deren klinische Entwicklung noch begrenzt. NK-Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Krebsimmunüberwachung und sind ein wichtiger Effektorzelltyp für die adoptive Krebsimmuntherapie. Im Gegensatz zu T-Zellen benötigen sie keine vorherige Sensibilisierung und Erkennung von Peptidantigenen, die im Komplex mit MHC-Molekülen präsentiert werden. Stattdessen wird ihre Zytotoxizität bei entsprechender Stimulation durch keimbahnkodierte Zelloberflächenrezeptoren, die zum Teil über CD3zeta signalisieren, rasch ausgelöst. CARs, die auf CD3zeta basieren, lassen sich daher leicht mit endogenen Signalwegen verknüpfen und lösen eine selektive Zytotoxizität aus, wie wir bereits für NK-Zellen gezeigt haben, die CARs tragen, die für die B-Zell-Antigene CD19 und CD20 oder solide Tumorantigene wie ErbB2 (HER2), EpCAM und GD2 spezifisch sind. In laufenden Arbeiten entwickeln wir CAR-gezüchtete Derivate der klinisch einsetzbaren menschlichen NK-Zelllinie NK-92 als zielgerichtete Zelltherapeutika zur Behandlung von Tumoren neurologischen und epithelialen Ursprungs. Ebenso zielt die genetische Modifikation von primären gespendeten Killerzellen mit CAR-kodierenden Vektoren auf die spezifische Ausrichtung dieser Effektoren auf Leukämie und andere bösartige Erkrankungen ab. In Zusammenarbeit mit Gruppen des Instituts für Neuroonkologie und des DRK-Blutspendedienstes in Frankfurt wurde eine klinische Studie der Phase I zur intrakraniellen Injektion von ErbB2-spezifischen CAR NK-92-Zellen bei Patient:innen mit rezidivierendem ErbB2-positivem Glioblastom konzipiert (CAR2BRAIN; NCT03383978; clinicaltrials.gov), wobei die Patient:innenrekrutierung derzeit noch läuft.

Gezielte Zytotoxizität von CAR-gezüchteten NK-Zellen. Nach dem Kontakt einer chimären Antigenrezeptor-exprimierenden NK-Zelle (N) mit einer Zieltumorzelle (T) werden zytotoxische Granula, die Perforin und Granzyme enthalten, auf die immunologische Synapse ausgerichtet und geben ihren Inhalt in den synaptischen Spalt ab. Dies führt zum Tod der Zielzelle durch Apoptose, die sich durch das Aufplatzen der Membran und den Zerfall des Zellkerns zeigt.