Forschen für das Leben
Georg-Speyer-Haus. Foto: Andreas Reeg, Tel: +40-171-5449247, andreas.reeg@t-online.de, www.andreasreeg.de
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Zielgerichtete Killerzellen für die Krebs-Immuntherapie

Zytotoxische Lymphozyten, die genetisch so verändert sind, dass sie sogenannte chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren, stellen einen vielversprechenden Ansatz für die adoptive Krebs-Immuntherapie dar. CARs sind transmembrane Fusionsproteine, die in der Regel ein extrazelluläres einkettiges Antikörperfragment (scFv) zur Erkennung von Antigenen auf der Tumorzelloberfläche enthalten, das mit intrazellulären Signaleinheiten wie CD3zeta (CARs der ersten Generation) oder zusammengesetzten Sequenzen mit CD3zeta und einer oder mehreren kostimulatorischen Proteindomänen fusioniert ist (CARs der zweiten und dritten Generation). Während CAR-modifizierte T-Zellen bei Patientinnen und Patienten mit B-Zell-Leukämien und -Lymphomen starke antitumorale Aktivität zeigen und bereits im klinischen Alltag eingesetzt werden, sind Erfahrungen mit CAR-modifizierten natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) noch begrenzt und ihre klinische Entwicklung steht erst am Anfang. NK-Zellen spielen eine bedeutende Rolle bei der Immunab­­wehr maligner Zellen und sie sind daher ein wichtiger Effektorzelltyp für die adoptive Krebs-Immuntherapie. Im Gegensatz zu T-Zellen erfordern NK-Zellen keine vorherige Sensibilisierung und Erkennung von Peptidantigenen, die im Komplex mit MHC-Molekülen präsentiert werden. Stattdessen wird ihre Zytotoxizität bei entsprechender Stimulation durch keimbahnkodierte Zelloberflächenrezeptoren, die ihre Signale zum Teil über CD3zeta weiterleiten, rasch ausgelöst. CARs, die auf CD3zeta basieren, sind dadurch direkt mit endogenen Signalwegen verknüpft. Nach Aktivierung lösen sie eine selektive Zytotoxizität aus, wie wir bereits für NK-Zellen zeigen konnten, die CARs mit Spezifität für die B-Zell-Antigene CD19 und CD20 oder Tumor-assoziierte Oberflächenantigene solider Tumoren wie ErbB2 (HER2), EpCAM und GD2 tragen. In laufenden Arbeiten entwickeln wir CAR-modifizierte Derivate der klinisch einsetzbaren humanen NK-Zelllinie NK-92 als zielgerichtete Zelltherapeutika zur Behandlung von Tumoren neurologischen und epithelialen Ursprungs. Ebenso zielt die genetische Modifikation primärer Killerzellen gesunder Spender mit CAR-kodierenden Vektoren auf die spezifische Ausrichtung dieser Effektorzellen gegen Leukämien und andere maligne Erkrankungen ab. In Zusammenarbeit mit Gruppen am Institut für Neuroonkologie und beim DRK-Blutspendedienst in Frankfurt wurde eine klinische Studie der Phase I zur intrakraniellen Injektion von ErbB2-spezifischen CAR NK-92-Zellen bei Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem ErbB2-positivem Glioblastom konzipiert (CAR2BRAIN; NCT03383978; clinicaltrials.gov), in die gegenwärtig Patientinnen und Patienten eingeschlossen werden.

Selektive Zytotoxizität CAR-modifizierter NK-Zellen. Nach dem Kontakt einer den chimären Antigenrezeptor tragenden NK-Zelle (N) mit einer das Zielantigen exprimierenden Tumorzelle (T) werden zytotoxische Granula, die Perforin und Granzyme enthalten, zur immunologischen Synapse hin ausgerichtet und geben ihren Inhalt in den synaptischen Spalt ab. Dies führt durch die Auslösung von Apoptose zum Absterben der Zielzelle, ersichtlich an dem Abschnüren von Membranvesikeln und dem Zerfall des Zellkerns.