Die Bedeutung des Knochenmarksmikromilieus bei Leukämien

Hämatologische Krebserkrankungen sind in der Allgemeinbevölkerung sehr häufig. Trotz verbesserter Therapien, z. B. mit Medikamenten aus der personalisierten Medizin, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei Erwachsenen für alle Leukämien bei nur 44 %. Deshalb hat es sich unsere Arbeitsgruppe zur Aufgabe gemacht, neue Behandlungsmethoden, vor allem solche mit neuem Therapieansatz, zu entwickeln.

Die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) wurde durch die zielgerichtete Therapie in Form von Imatinib-Mesylat revolutioniert. Mit dieser zielgerichteten Therapie kann jedoch keine Heilung erreicht werden und mindestens 61 % der Patient*innen erleiden einen Rückfall, wenn Imatinib abgesetzt wird. Seltene ruhende Leukämie auslösende Zellen (LIC) oder leukämische Stammzellen (LSC) in der CML und der akuten myeloischen Leukämie (AML) scheinen gegen Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) und andere Chemotherapieregime resistent zu sein, möglicherweise aufgrund von LSC-Schutzeffekten durch das Knochenmarksmikromilieu (KMMM), was zu Krankheitsprogression und Rückfällen führt.

Das Knochenmarksmikromilieu und die Hämatopoese

Hämatopoetische Stammzellen (HSC), die normalen Gegenstücke zu den LSC, befinden sich in einer HSC-Nische im Knochenmark, das aus Osteolineage-Zellen, sinusoidalen Endothelzellen, mesenchymalen Stammzellen, Adipozyten und sympathischen Neuronen besteht. Osteoblastische Zellen unterstützen die Hämatopoese, beeinflussen nachweislich die Größe des HSC-Pools und regulieren die HSC-Ruhephase. Mesenchymale Stammzellen in der Mikroumgebung des Knochenmarks (KMMM) sind für den Erhalt der HSC notwendig. Der erste Beweis für die vaskuläre Regulierung der Hämatopoese wurde durch den Nachweis der hämatopoetischen Regeneration erbracht, die an Stellen der sinusoidalen Gefäßregeneration des Knochenmarks stattfindet. Mehrere in vitro-Modelle und in vivo-Modelle stützen die Vorstellung, dass sinusoidale Endothelzellen die Hämatopoese regulieren, zum Teil durch lösliche Faktoren und durch die anatomische Nähe von CD150+ CD244- CD48- (SLAM-Marker+) HSC zu den sinusoidalen Gefäßen des Knochenmarks.

Die Mikroumgebung des Knochenmarks bei Leukämie

Die verminderten Adhäsionseigenschaften von CML-Zellen an das KM-Stroma sind bekannt. CD44, ein Typ-I-Transmembranprotein, das an Hyaluronsäure und Osteopontin bindet, sowie Selektine und ihre Liganden (Krause DS et al., 2014, Blood) sind Vermittler zwischen LSC und ihrem KMMM bei AML und CML (Krause DS et al., 2006, Nat. Med.). Eine Modulation des KMMMs durch Parathormon (PTH), dem stärksten Regulator des Knochenumsatzes, führt bei CML zu einer Verringerung der LSC durch eine Erhöhung des mikromilieuspezifischen transformierenden Wachstumsfaktors (TGF)𝛽1, nicht aber bei AML, was auf unterschiedliche Auswirkungen der Nische auf eine Leukämie hinweist (Krause DS et al., 2013, Nat. Med.). Außerdem hat sich gezeigt, dass das KMMM den Phänotyp einer Leukämie beeinflusst.

Zukünftige Forschungsprojekte

Traditionell zielte die Behandlung von Leukämien auf die Leukämiezellen selbst ab, aber wie wir gezeigt haben, kann eine pharmakologische Veränderung des KMMMs zur Ausrottung der leukämischen Stammzellen führen. Daher konzentriert sich unser Labor auf die Hemmung verschiedener Kommunikationswege zwischen Leukämiezellen und der Nische des Knochenmarks durch den Einsatz

verschiedener Leukämiemodelle und pharmakologischer Wirkstoffe. Unser Ziel ist es, Medikamente, die auf die identifizierten Wege abzielen, in Mausmodellen zu testen und schließlich klinische Versuche einzuleiten, die hoffentlich zu einer Lebensverlängerung der Patient*innen führen werden.