Forschen für das Leben
Georg-Speyer-Haus. Foto: Andreas Reeg, Tel: +40-171-5449247, andreas.reeg@t-online.de, www.andreasreeg.de
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Als Ergänzung zu bestehenden Therapien auf Mikroumgebung des Knochenmarks abzielen

Hämatologische Krebserkrankungen sind in der Allgemeinbevölkerung sehr häufig und stellen ein großes Problem für das Gesundheitswesen dar. Bei der Behandlung von Leukämie sind erhebliche Fortschritte erzielt worden. Die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) wurde durch die zielgerichtete Therapie in Form von Imatinib-Mesylat revolutioniert. Die zielgerichtete Therapie ist jedoch nicht heilbar, und mindestens 61 % der Patient:innen erleiden einen Rückfall, wenn Imatinib abgesetzt wird. Seltene ruhende leukämieauslösende Zellen (LIC) oder leukämische Stammzellen (LSC) in der CML und der akuten myeloischen Leukämie (AML) scheinen gegen Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) und andere Chemotherapieregime resistent zu sein, möglicherweise aufgrund von LSC-Schutzeffekten durch das BMM, was zu Krankheitsprogression und Rückfällen führt. Insgesamt liegt die 5-Jahres-Überlebensrate von Erwachsenen mit Leukämie bei nur 44 %, und bei Erwachsenen mit AML leben nur 25 % 5 Jahre lang. Dies rechtfertigt die Suche nach neuen, ergänzenden Therapien.

 

Die BMM und die Hämatopoese

Hämatopoetische Stammzellen (HSC), die normalen Gegenstücke zu den LSC, befinden sich in einer HSC-Nische in der BM, die aus Osteolineage-Zellen, sinusoidalen Endothelzellen, mesenchymalen Stammzellen, Adipozyten und sympathischen Neuronen besteht. Osteoblastische Zellen unterstützen die Hämatopoese, beeinflussen nachweislich die Größe des HSZ-Pools und regulieren die HSZ-Ruhephase. Mesenchymale Stammzellen in der Mikroumgebung des Knochenmarks (BMM) sind für den Erhalt der HSZ notwendig. Der erste Beweis für die vaskuläre Regulierung der Hämatopoese wurde durch den Nachweis der hämatopoetischen Regeneration erbracht, die an Stellen der sinusoidalen Gefäßregeneration des Knochenmarks stattfindet. Mehrere In-vitro-Modelle und In-vivo-Modelle stützen die Vorstellung, dass sinusoidale Endothelzellen die Hämatopoese regulieren, zum Teil durch lösliche Faktoren und durch die anatomische Nähe von CD150+ CD244- CD48- (SLAM-Marker+) HSC zu den sinusoidalen Gefäßen des Knochenmarks..

 

Die Mikroumgebung des Knochenmarks bei Leukämie

Die verminderten Adhäsionseigenschaften von CML-Zellen an das BM-Stroma sind bekannt. CD44, ein Typ-I-Transmembranprotein, das an Hyaluronan und Osteopontin bindet, sowie Selektine und ihre Liganden (Krause DS et al., 2014, Blood) sind Vermittler zwischen LSC und ihrer BMM bei AML und CML (Krause DS et al., 2006, Nat. Med.). Eine Modulation der BMM durch Parathormon (PTH), dem stärksten Regulator des Knochenumsatzes, führt bei CML zu einer Verringerung der LSC durch eine Erhöhung des mikromilieuspezifischen transformierenden Wachstumsfaktors (TGF) ?1, nicht aber bei AML, was auf unterschiedliche Auswirkungen der Nische auf eine Leukämie hinweist (Krause DS et al., 2013, Nat. Med.). Außerdem hat sich gezeigt, dass die BMM den Phänotyp einer Leukämie beeinflusst.

 

Zukünftige Arbeit

Traditionell zielt die Behandlung von Leukämien auf die Leukämiezellen selbst ab, aber wie wir gezeigt haben, kann eine pharmakologische Veränderung der BMM zur Ausrottung der leukämischen Stammzellen führen. Daher konzentriert sich unser Labor auf die Hemmung verschiedener Kommunikationswege zwischen Leukämiezellen und der Nische des Knochenmarks durch den Einsatz verschiedener Leukämiemodelle und pharmakologischer Wirkstoffe. Unser Ziel ist es, Medikamente, die auf die identifizierten Wege abzielen, in Mausmodellen zu testen und schließlich klinische Versuche einzuleiten, die hoffentlich zu einer Verlängerung des Überlebens von Patient:innen führen werden.