Die Rolle langer, nicht-proteinkodierender RNAs (lncRNAs) in der Gen- und Genomregulierung

Das Genom kodiert alle Informationen, die erforderlich sind, um die Entwicklung eines Organismus von der befruchteten Eizelle bis zum komplexen menschlichen Organismus zu steuern. Fehlregulationen im Genprogramm können bei Kindern und Erwachsenen zu Krebs führen. Eine neue Klasse von Genen, die langen, nicht-proteinkodierenden RNAs (lncRNAs) und ihre Rolle bei der Gen- und Genomregulierung erhalten zunehmende Aufmerksamkeit als potenzielle therapeutische Angriffspunkte zur Kontrolle der Gen- und Genomaktivität und zur Umkehrung solcher fehlregulierten Genprogramme.

LncRNA-Gene produzieren RNA-Moleküle, genauso wie alle proteinkodierenden Gene, aber die RNA wird nicht in größere Peptide oder Proteine übersetzt. Stattdessen dient entweder die RNA selbst als Biomolekül und interagiert mit anderen Komponenten in einer Zelle wie DNA, RNA oder Proteinen, oder der Prozess der RNA-Erzeugung selbst ist bereits funktionell in Bezug auf die Gen- und Genomaktivität. Während solche lncRNA-Gene zunächst als Rauschen abgetan wurden, konnten in den letzten Jahren mehrere Labore weltweit zeigen, dass lncRNA-Gene tatsächlich wichtige Funktionen für den Organismus haben können. Darüber hinaus führte die ausführliche Detektion von allen RNA-Spezies in Zellen und Geweben durch Hochdurchsatz Sequenzierung zu der Entdeckung, dass fast ebenso viele lncRNA-Gene in das menschliche Genom eingebettet sind wie proteinkodierende Gene. Dies führte zu faszinierenden Forschungen: wie üben solche lncRNA-Gene ihre Funktion tatsächlich aus und wie können neuartige, auf Antisense basierende Arzneimittelansätze deren Funktion ändern, um so bei verschiedenen genetischen Krankheiten einen positiven Effekt zu erzielen.

Funktion der lncRNAs in der Onkologie

Unsere Forschung leistete Pionierarbeit bei der genetischen Analyse von lncRNA-Funktionen im Kontext des gesamten Organismus. Wir entdeckten, dass die beiden lncRNA-Gene Fendrr und Handsdown für den Organismus und insbesondere für die Regulierung spezifischer Genprogramme wichtig sind. Während unser genetischer Ansatz definiert, dass Fendrr auf der RNA-Ebene agiert, zeigen wir, dass der lncRNA-Lokus Handsdown seine Funktion über seine Transkription ausübt. Wir haben uns bisher auf entwicklungsbedingte Genprogramme im Herzsystem konzentriert und weiten unsere Forschung auf die Rolle von lncRNAs in der Onkologie aus. Vor allem die Genprogramme, die von den beiden oben genannten lncRNA-Genen reguliert werden, sind ebenfalls bei kleinen Lungenzellkarzinomen, bzw. im Endometriumkrebs involviert.

Wir verwenden Mausmodelle, um die Funktion von lncRNAs in einem organismischen und krankheitsbezogenen Kontext zu verstehen und dadurch mehr über die Genomregulierung durch lncRNAs zu erfahren und potenzielle Angriffspunkte für Medikamente zu erkunden.