Ziel unserer Arbeit ist die Erforschung und Entwicklung effektiver zellulärer Immuntherapien für die Behandlung von Krebserkrankungen. Zytotoxische Lymphozyten, die genetisch so verändert sind, dass sie sogenannte chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren, stellen einen vielversprechenden Ansatz für die adoptive Krebs-Immuntherapie dar. CARs sind transmembrane Fusionsproteine, die in der Regel ein extrazelluläres einkettiges Antikörperfragment (scFv) zur Erkennung von Antigenen auf der Tumorzelloberfläche enthalten, das mit intrazellulären Signaleinheiten wie CD3ζ (CARs der ersten Generation) oder zusammengesetzten Sequenzen mit CD3ζ und einer oder mehreren kostimulatorischen Proteindomänen fusioniert ist (CARs der zweiten und dritten Generation). Während CAR-modifizierte T-Zellen bei Patientinnen und Patienten mit B-Zell-Leukämien und -Lymphomen starke antitumorale Aktivität zeigen und bereits im klinischen Alltag eingesetzt werden, sind Erfahrungen mit CAR-modifizierten natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) noch begrenzt und ihre klinische Entwicklung steht erst am Anfang.

NK-Zellen spielen eine bedeutende Rolle bei der Immunabwehr maligner Zellen und sind ein wichtiger Effektorzelltyp für die adoptive Krebs-Immuntherapie. Im Gegensatz zu T-Zellen erfordern NK-Zellen keine vorherige Sensibilisierung und Erkennung von Peptidantigenen, die im Komplex mit MHC-Molekülen präsentiert werden. Stattdessen wird ihre Zytotoxizität bei entsprechender Stimulation durch keimbahnkodierte Zelloberflächenrezeptoren, die ihre Signale zum Teil über CD3ζ weiterleiten, rasch ausgelöst. CARs, die auf CD3ζ basieren, sind dadurch direkt mit endogenen Signalwegen verknüpft. Nach Aktivierung lösen sie eine selektive Zytotoxizität aus. Dies konnten wir bereits für NK-Zellen zeigen, die CARs mit Spezifität für die B-Zell-Antigene CD19 und CD20 oder Tumor-assoziierte Oberflächenantigene solider Tumoren wie ErbB2 (HER2), EpCAM und GD2 tragen.

CAR-modifizierte Killerzellen gerichtet gegen Tumoren neurologischen und epithelialen Ursprungs

In laufenden Arbeiten entwickeln wir CAR-modifizierte Derivate der klinisch einsetzbaren humanen NK-Zelllinie NK-92 als zielgerichtete Zelltherapeutika zur Behandlung von Tumoren neurologischen und epithelialen Ursprungs. Ebenso zielt die genetische Modifikation primärer Killerzellen gesunder Spender mit CAR-kodierenden Vektoren auf die spezifische Ausrichtung dieser Effektorzellen gegen Leukämien und andere maligne Erkrankungen ab.

Eine in enger Kooperation mit akademischen Partnern am Standort Frankfurt generierte ErbB2-spezifische Variante der klinisch nutzbaren humanen NK-Zelllinie NK-92 wird gegenwärtig in einer Phase-I-Studie bei Patienten mit rezidiviertem, ErbB2-positivem Glioblastom eingesetzt (CAR2BRAIN; NCT03383978, clinicaltrials.gov).