Forschungsgruppe Prof. Dr. Winfried Wels
Zielgerichtete Killerzellen für die Krebs-Immuntherapie
Ziel unserer Arbeit ist die Erforschung und Entwicklung effektiver zellulärer Immuntherapien für die Behandlung von Krebserkrankungen. Zytotoxische Lymphozyten, die genetisch so verändert sind, dass sie sogenannte chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren, stellen einen vielversprechenden Ansatz für die adoptive Krebs-Immuntherapie dar. CARs sind transmembrane Fusionsproteine, die in der Regel ein extrazelluläres einkettiges Antikörperfragment (scFv) zur Erkennung von Antigenen auf der Tumorzelloberfläche enthalten, das mit intrazellulären Signaleinheiten wie CD3ζ (CARs der ersten Generation) oder zusammengesetzten Sequenzen mit CD3ζ und einer oder mehreren kostimulatorischen Proteindomänen fusioniert ist (CARs der zweiten und dritten Generation). Während CAR-modifizierte T-Zellen bei Patientinnen und Patienten mit B-Zell-Leukämien und -Lymphomen starke antitumorale Aktivität zeigen und bereits im klinischen Alltag eingesetzt werden, sind Erfahrungen mit CAR-modifizierten natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) noch begrenzt und ihre klinische Entwicklung steht erst am Anfang.
NK-Zellen spielen eine bedeutende Rolle bei der Immunabwehr maligner Zellen und sind ein wichtiger Effektorzelltyp für die adoptive Krebs-Immuntherapie. Im Gegensatz zu T-Zellen erfordern NK-Zellen keine vorherige Sensibilisierung und Erkennung von Peptidantigenen, die im Komplex mit MHC-Molekülen präsentiert werden. Stattdessen wird ihre Zytotoxizität bei entsprechender Stimulation durch keimbahnkodierte Zelloberflächenrezeptoren, die ihre Signale zum Teil über CD3ζ weiterleiten, rasch ausgelöst. CARs, die auf CD3ζ basieren, sind dadurch direkt mit endogenen Signalwegen verknüpft. Nach Aktivierung lösen sie eine selektive Zytotoxizität aus. Dies konnten wir bereits für NK-Zellen zeigen, die CARs mit Spezifität für die B-Zell-Antigene CD19 und CD20 oder Tumor-assoziierte Oberflächenantigene solider Tumoren wie ErbB2 (HER2), EpCAM und GD2 tragen.
CAR-modifizierte Killerzellen gerichtet gegen Tumoren neurologischen und epithelialen Ursprungs
In laufenden Arbeiten entwickeln wir CAR-modifizierte Derivate der klinisch einsetzbaren humanen NK-Zelllinie NK-92 als zielgerichtete Zelltherapeutika zur Behandlung von Tumoren neurologischen und epithelialen Ursprungs. Ebenso zielt die genetische Modifikation primärer Killerzellen gesunder Spender mit CAR-kodierenden Vektoren auf die spezifische Ausrichtung dieser Effektorzellen gegen Leukämien und andere maligne Erkrankungen ab.
Eine in enger Kooperation mit akademischen Partnern am Standort Frankfurt generierte ErbB2-spezifische Variante der klinisch nutzbaren humanen NK-Zelllinie NK-92 wird gegenwärtig in einer Phase-I-Studie bei Patienten mit rezidiviertem, ErbB2-positivem Glioblastom eingesetzt (CAR2BRAIN; NCT03383978, clinicaltrials.gov).
Team
Ausgewählte Publikationen
Burger MC, Zhang C, Harter PN, Romanski A, Strassheimer F, Senft C, Tonn T, Steinbach JP, Wels WS.
CAR-engineered NK cells for the treatment of glioblastoma: Turning innate effectors into precision tools for cancer immunotherapy
Front Immunol. 2019 Nov 14;10:2683
Zhang C, Röder J, Scherer A, Bodden M, Pfeifer Serrahima J, Bhatti A, Waldmann A, Müller N, Oberoi P, Wels WS.
Bispecific antibody-mediated redirection of NKG2D-CAR natural killer cells facilitates dual targeting and enhances antitumor activity.
J Immunother Cancer. 2021 Oct;9(10):e002980.
Burger MC, Forster M-T, Romanski A, Straßheimer F, Macas J, Zeiner PS, Steidl E, Herkt S, Weber KJ, Schupp J, Lun JH, Strecker MI, Wlotzka K, Cakmak P, Opitz C, George R, Mildenberger IC, Nowakowska P, Zhang C, Röder J, Müller E, Ihrig K, Langen K-J, Rieger MA, Herrmann E, Bönig H, Harter PN, Reiss Y, Hattingen E, Rödel F, Plate KH, Tonn T, Senft C, Steinbach JP, Wels WS.
Intracranial injection of natural killer cells engineered with a HER2-targeted chimeric antigen receptor in patients with recurrent glioblastoma.
Neuro Oncol. 2023 Nov;25(11):2058-2071.
Pfeifer Serrahima J, Schoenfeld K, Kühnel I, Harwardt J, Macarrón Palacios A, Prüfer M, Kolaric M, Oberoi P, Kolmar H, Wels WS. Bispecific killer cell engagers employing species cross-reactive NKG2D binders redirect human and murine lymphocytes to ErbB2/HER2-positive malignancies.;
Front Immunol. 2024 Aug 29;15:1457887.
Weitere Publikationen
Bispecific killer cell engagers employing species cross-reactive NKG2D binders redirect human and murine lymphocytes to ErbB2/HER2-positive malignancies
Front Immunol. 2024 Aug 29;15:1457887. doi: 10.3389/fimmu.2024.1457887. eCollection 2024.
ABSTRACT
NKG2D is an activating receptor expressed by natural killer (NK) cells…
Engineering of potent CAR NK cells using non-viral Sleeping Beauty transposition from minimalistic DNA vectors
Mol Ther. 2024 Jul 3;32(7):2357-2372. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.05.022. Epub 2024 May 14.
ABSTRACT
Natural killer (NK) cells have high intrinsic cytotoxic capacity, and…
Bortezomib promotes the TRAIL-mediated killing of resistant rhabdomyosarcoma by ErbB2/Her2-targeted CAR-NK-92 cells via DR5 upregulation
Mol Ther Oncol. 2024 Apr 11;32(2):200802. doi: 10.1016/j.omton.2024.200802. eCollection 2024 Jun 20.
ABSTRACT
Treatment resistance and immune escape are hallmarks of…
Autologous HER2-specific CAR T cells after lymphodepletion for advanced sarcoma: a phase 1 trial
Nat Cancer. 2024 Jun;5(6):880-894. doi: 10.1038/s43018-024-00749-6. Epub 2024 Apr 24.
ABSTRACT
In this prospective, interventional phase 1 study for individuals with…
CAR-mediated targeting of NK cells overcomes tumor immune escape caused by ICAM-1 downregulation
J Immunother Cancer. 2024 Feb 27;12(2):e008155. doi: 10.1136/jitc-2023-008155.
ABSTRACT
BACKGROUND: The antitumor activity of natural killer (NK) cells can be enhanced…
Dual Targeting of Glioblastoma Cells with Bispecific Killer Cell Engagers Directed to EGFR and ErbB2 (HER2) Facilitates Effective Elimination by NKG2D-CAR-Engineered NK Cells
Cells. 2024 Jan 28;13(3):246. doi: 10.3390/cells13030246.
ABSTRACT
NKG2D is an activating receptor of natural killer cells that recognizes stress-induced ligands…
Preclinical assessment of CAR-NK cell-mediated killing efficacy and pharmacokinetics in a rapid zebrafish xenograft model of metastatic breast cancer
Front Immunol. 2023 Oct 11;14:1254821. doi: 10.3389/fimmu.2023.1254821. eCollection 2023.
ABSTRACT
Natural killer (NK) cells are attractive effectors for adoptive…
Co-Expression of an IL-15 Superagonist Facilitates Self-Enrichment of GD2-Targeted CAR-NK Cells and Mediates Potent Cell Killing in the Absence of IL-2
Cancers (Basel). 2023 Aug 29;15(17):4310. doi: 10.3390/cancers15174310.
ABSTRACT
In contrast to T lymphocytes, natural killer (NK) cells do not require prior…
ErbB2 (HER2)-CAR-NK-92 cells for enhanced immunotherapy of metastatic fusion-driven alveolar rhabdomyosarcoma
Front Immunol. 2023 Aug 18;14:1228894. doi: 10.3389/fimmu.2023.1228894. eCollection 2023.
ABSTRACT
INTRODUCTION: Metastatic rhabdomyosarcoma (RMS) is a challenging tumor…
Live-cell imaging for analysis of the NK cell immunological synapse
Methods Cell Biol. 2023;178:1-12. doi: 10.1016/bs.mcb.2022.09.023. Epub 2022 Nov 12.
ABSTRACT
The immunological synapse (IS) between NK cells and cancer cells is…
Intracranial injection of natural killer cells engineered with a HER2-targeted chimeric antigen receptor in patients with recurrent glioblastoma
Neuro Oncol. 2023 Nov 2;25(11):2058-2071. doi: 10.1093/neuonc/noad087.
ABSTRACT
BACKGROUND: Glioblastoma (GB) is incurable at present without established treatment…
Multivalent adaptor proteins specifically target NK cells carrying a universal chimeric antigen receptor to ErbB2 (HER2)-expressing cancers
Cancer Immunol Immunother. 2023 Sep;72(9):2905-2918. doi: 10.1007/s00262-023-03374-x. Epub 2023 Jan 23.
ABSTRACT
Chimeric antigen receptor (CAR)-engineered immune…
AAV-mediated gene transfer of a checkpoint inhibitor in combination with HER2-targeted CAR-NK cells as experimental therapy for glioblastoma
Oncoimmunology. 2022 Oct 11;11(1):2127508. doi: 10.1080/2162402X.2022.2127508. eCollection 2022.
ABSTRACT
Glioblastoma (GB) is the most common primary brain tumor, which…
CD33 Delineates Two Functionally Distinct NK Cell Populations Divergent in Cytokine Production and Antibody-Mediated Cellular Cytotoxicity
Front Immunol. 2022 Jan 4;12:798087. doi: 10.3389/fimmu.2021.798087. eCollection 2021.
ABSTRACT
The generation and expansion of functionally competent NK cells in vitro…
Innate-like NKp30+CD8+ T cells armed with TCR/CAR target tumor heterogeneity
Oncoimmunology. 2021 Oct 19;10(1):1973783. doi: 10.1080/2162402X.2021.1973783. eCollection 2021.
ABSTRACT
Intratumoral heterogeneity is frequently associated with tumor…