Georg-Speyer-Haus. Foto: Andreas Reeg, andreasreeg.com Research for Life
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Darmkrebs: Lokaler Mediator bringt Darmzellen auf die falsche Bahn

gsh-dr-h-farinDie Signalmoleküle der Wnt-Familie gehören zu den wichtigsten Botenstoffen, damit sich unsere stark beanspruchte Darmschleimhaut fortwährend erneuern kann. Jedoch sind zu viele Wnt häufiger Auslöser für Darmkrebs. Wnt gilt deshalb als wichtiger Biomarker und therapeutischer Angriffspunkt. Welche zelluläre Antwort durch Wnt ausgelöst wird, kann bei Darmkrebspatient*innen einen günstigen oder schlechten Krankheitsverlauf anzeigen.

In etwa 80 Prozent aller Darmtumoren kommen Mutationen des Tumorsuppressor Proteins APC (Adenomatous Polyposis Coli) vor und führen zu einer Überaktivierung im Wnt-Signalweg. Wnt (Wingless und Int-1) gilt daher als einer der wichtigsten Biomarker bei Darmkrebs und als möglicher Angriffspunkt für neue Darmkrebstherapien. „Bisherige Ansätze, den Wnt-Signalweg zu blockieren sind jedoch an den starken Nebenwirkungen gescheitert, da der Botenstoff Wnt auch in gesunden Zellen für die Stammzellbildung und die Zellteilung essentiell ist“, erklärt Dr. Henner Farin, Nachwuchsgruppenleiter des Deutschen Krebskonsortiums (DKTK) bei uns am GSH.

Farin und seine Kolleg*innen haben in ihrer Studie erstmals eine tumorspezifische molekulare Reaktionskette entdeckt, die durch Wnt ausgelöst wird. Dafür haben die Forscher*innen dreidimensionale Darmkulturen genutzt, die sie aus gesunden menschlichem Darmgewebe herangezüchtet hatten, den sogenannten Organoiden. Organoide sind für die Erprobung therapeutischer Strategien ein neues Verfahren bzw. ein leistungsfähiges Werkzeug in der Biomedizin. Im Labor werden dabei Darmzellen als Zellverband vervielfältigt, so dass sie organähnliche Eigenschaften und eine dreidimensionale Struktur des ursprünglichen Tumors nachahmen, um die Wirkungsweise von Medikamenten im Darm zu untersuchen. Mit Hilfe der sogenannten Mini-Därme konnten die Forscher*innen die Wnt-Aktivität in Darmtumoren und den Stammzellen eines gesunden Darms vergleichen. Dazu schalteten sie das Tumor-Suppressor Protein APC gezielt aus, wodurch Krebsvorläuferstadien (Adenome) entstanden. Interessanterweise wurde dabei eine ganz andere Palette von Genen durch Wnt aktiviert als es in den gesunden Zellen der Fall war.

Wir sehen hier zwei völlig verschiedene molekulare Antworten in den gesunden Zellen und den Tumorzellen. Das bedeutet, dass nicht das erhöhte Wnt-Signal per se für die Diagnose und Prognose aussagekräftig ist. Man muss sich die nachgeschalteten genetischen Aktivitätsmuster anschauen, so Farin. Die Ergebnisse geben zudem Aufschluss darüber, warum es bislang widersprüchliche Berichte gibt, die ein hohes Wnt-Signal mal mit einer schlechten und mal mit einer guten Prognose in Verbindung gebracht haben. Die unterschiedlichen Aktivitätsmuster korrelierten die Wissenschaftler*innen mit den molekularen Daten großer Patientenkohorten und konnten dadurch Subtypen mit einem günstigen und einem schlechteren Krankheitsverlauf zuordnen. Darüber hinaus identifizierte das Team um Farin eine Reihe von Proteinmarkern, die künftig zur Tumorerkennung genutzt werden könnten.

In ihrem Organoid-Ansatz sehen Farin und seine Wissenschaftler*innen großes Potential, neue Schwachstellen in Tumorzellen zu entdecken und anzugreifen und zwar ohne den gesunden Zellen zu schaden. „Bislang fehlte es an geeigneten in vitro Modellen, um gesunde Zellen und Tumorzellen sauber vergleichen zu können. Patientenproben sind genetisch sehr variabel und oft fehlt der Vergleich mit normalen Zellen. Mit Organoiden können wir künftig auch für andere Krebsarten die tumorspezifischen Komponenten in zellulären Signalwegen herausfiltern und damit neue krebsspezifische Schwachstellen entdecken“, blickt Dr. Henner Farin in die Zukunft.

Das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) ist eine gemeinsame, langfristige Initiative des Bundesministeriums für Bildung & Forschung (BMBF), der beteiligten Bundesländer und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), an dem bis heute etwa 950 Wissenschaftler*innen arbeiten. Am Standort Frankfurt/Mainz sind bspw. die Goethe-Universität Frankfurt und wir vom Georg-Speyer-Haus sowie die Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) mit ihren komplementären Expertisen in der translationalen Krebsforschung beteiligt. Vertiefende Informationen zum Standort FFM/MZ finden Sie auf den DKTK Webseiten.

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Eine Übersicht ausgewählter Veröffentlichungen von Dr. Henner Farin finden Sie hier.dktk-logo-2021